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フェニックス財団が閉鎖されてから1年半。大学教授をしているマックの元に、元MI6のラス・テイラーが訪ねてきます。
民間の軍事会社を所有するテイラーは、生物兵器でロスを狙う攻撃が72時間以内にあると告げ、マックに力を貸してくれと頼むのでした。

マックは仲間が必要になると言って元チームメンバーのライリー、ボーザー、デジィを誘います。

テイラーと旧知のアコスタ将軍がフェニックス財団を訪れ、「国防高等研究計画局のラボに侵入し、DARPAセキュリティーのテストをしてくれ」と依頼してきました。

任務に成功すれば財団の閉鎖で一同が失った機密情報アクセス権を再取得できるよう、将軍がお膳立てすると言うのです。財団存続のため一刻も早く政府に実力を認めさせたいテイラーは...。

秘密任務からジェット機で帰還中のチームは、交信の途絶えたセスナが近くを飛行中だと知ります。

しかし、そのセスナのパイロットは気を失っていました。マックは機内にある金属装置をAM送信機にして音を出し、同乗するパイロットの息子アッシャーとの交信に成功します。

セスナを着陸させる方法として飛行中に給油するフライング・ブームを思いつくのでした。

週末、マックとライリーがマティに呼び出されます。爆発事故が起き、倒壊寸前のビル内に閉じ込められた人々を救出するためデジィと共にドイツへ向かうことになりました。

現地入りした三人はそれぞれ救助と原因究明に乗り出しますが...。

テイラーは闇組織CODEXについて調べを進め、"商人"と呼ばれる身元不明の男がミラノの違法カジノとサッカーの八百長で荒稼ぎをしている事実を突き止めます。

一流サッカークラブ"RSミラノ"には、商人の毒牙にかかった選手が数多く在籍しており、今回はサッカー経験者デジィがサッカークラブに潜入して内情を探り、商人を拘束する作戦に出ます。

マティが謎の組織CODEXのリーダーであることを示唆した写真は、ハッカーが財団のサーバーに仕込んだものと判明しました。

マティは「CODEXが自分たちを仲間割れさせるための陰謀だ」と主張しますが、オリジナルの監視カメラ映像はすでに消去されており、真相は闇の中のままでした。

ライリー&オーブリーのカップルにダブルデートに誘われた偽装がバレぬよう、マックとデジィをエンジニアと語学スペシャリストに見立てていろいろ尋問し口裏合わせを念押しするテイラーでしたが、ボーザーの一言で二人の関係がテイラーにバレてしまいます。

連邦政府ビルで爆弾が爆発。使用された爆弾の構造から、現場付近の監視映像に映った元FBI捜査官メイソンが犯人かと思われましたが、犠牲者が出なかった点は彼らしくありません。

しかし、財団がマックを救うために行った作戦によって息子を亡くしたメイソンは、マクガイバー親子を恨んでおり...。

大規模停電が発生。街の送電網がハッキングされ、マック達は対策本部へ向かいます。

指揮本部長のホークスにスクリーンを見せられたライリーは、ランサムウェアで送電網を人質に取られたと言い駆除に乗り出しますが、表示を見て絶句することになります。

テイラーはジェームズの暗号を解読し、それが古い民家の住所だと掴みます。

マックたちが何十年も空き家だった民家を調べると本棚の裏に隠し部屋があり、中にあった古い機械類と資料から、偉大な発明家の家だと判明します。

一同は中国で商人を拘束し、フェニックス財団に連れ帰ります。

商人はコーデックスの資金調達係でしたが、以前、ミラノでのサッカーの八百長試合をマックに邪魔され大量の資金を失ってからはコーデックスに命を狙われていました。

しかし、商人の携帯電話にはコーデックスとメッセージをやり取りした形跡がありました。

マックの前に叔母のグウェンドリンが現れ朝食に誘います。

彼女はコーデックスには彼が必要だと言い、彼の母エレンが実はCIAに消されたと告げるのです。

テイラーはマックがグウェンドリンに会った話を聞き、洗脳されたのではと心配する一方で、コーデックスが計画を実行するXデーが近いと予想。彼はマティと上層部に報告するためワシントンDCに飛びます。

コーデックスに潜入したマックは、ライリーと共に作戦の内容を探ります。

「世界を救う」と張り切っているグウェンにきっと情けが残っているはずだと信じるマック。

いよいよ計画が動きだそうとしている最中、マックとライリーは別行動を取ることになります。