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秘密組織で働くエージェントのマクガイバー（通称マック）。

科学の知識と機転を利かせてあらゆるミッションを遂行していく彼は、元CIAで元軍人でもある相棒のジャック、そして分析官で恋人のニッキとともに、上司のソーントンの指示のもと、ある金庫室への潜入を試みていました。

秘密組織、フェニックス財団の一員として再出発したマクガイバー、ジャック、ソーントン、ライリー。

任務を終え無事にロスへ戻ったマクガイバーでしたが、ソーントンは彼の精神状態を心配します。

そんな中、新たな任務が与えられます。それはベネズエラでスパイ容疑をかけられ拘束された米国人女性記者の救出でした。

フェニックス財団に集まったジャック、マクガイバー、ライリーたちは、D77と呼ばれるテロ集団の襲撃を止めるべく、資金運用係であるラルフ・カストラティを取り押さえるよう命じられます。

ラルフは証券詐欺事件で裁判を起こされ、現在はマレーシアのラブアン島で潜伏生活を送っていました。

マクガイバーらが作戦司令室へ行くと、画面に女性捜査官が映っていました。
彼女はバニスター捜査官で、ソーントンに引き抜かれ冷戦の再開をもくろむロシア人の元特殊部隊大佐シフチェンコを追う任務についていたのです。

彼女はシフチェンコを見つけたうえに彼が所有する武器庫まで探り当てていました。

マクガイバーたちの元にソーントンから緊急の指令が入りました。
今回の任務は、カタリナ・ワーグナーという女性の護衛です。彼女はドイツで航空宇宙事業を経営するエリック・ウェクスラーの秘書を務めており、ウェクスラーに対する重要な証拠を握っているということでした。

実はウェクスラーがアメリカの敵に対して武器を売っていたのです。

ライリーが本部でソーントンから訓練を受けていると、ある知らせが入ります。
ニューヨークで爆弾騒ぎがあり、爆発物を確認したFBI捜査官チャーリー・ロビンソンがマクガイバーの助けを求めているというのです。

マクガイバーはすぐさま現地へ飛び、爆発物処理班時代の仲間チャーリーと再会。さっそく爆発物を解体します。

今回の任務は、収監されている麻薬カルテルの大ボス、ホアキン・エル・ノチェ・サンコーラを脱獄させ、アジトまで泳がせることでカルテル撲滅をはかるというものでした。

ソーントンはマクガイバーを囚人として、ジャックを看守として潜入させますが、かつて刑務所に入っていたライリーは心穏やかではありません。

マクガイバーは以前デートした相手と楽しい時を過ごしていましたが、要人暗殺事件の犯人と見られる男を捕まえるという仕事の電話が入ります。

その男はCIAがマークしていましたが、その正体と素顔は謎に包まれ、"容疑者218"と呼ばれるプロの殺し屋でした。

マクガイバーたちはその殺し屋が現れるとされる画廊へと向います。

マクガイバーは前回の任務の際にボーザーに本当の仕事を知られ、傷つけてしまったことで心を痛めていました。

その頃ラトビアでは、"ディエヴァ・ロカ"と呼ばれるテロ細胞による襲撃でひと月に37人もの犠牲者を出していました。

首謀者はヤニス・ラパ。この男を中心に、ディエヴァ・ロカは巨大テロ組織への変貌を企んでいたのです。

マクガイバー、ジャック、ライリー、ボーザーの4人は、マクガイバーとボーザーの故郷であるミッション・シティーに向かっていました。

恩師の頼みで母校の生徒たちに科学の実験を見せるマクガイバーでしたが、その中に1人、静かに実験を楽しむ少女がいました。少女の名はヴァレリー、マクガイバー以来の天才だというのです。

クリスマスが憂鬱だと話すライリーのため、完ぺきなクリスマスを用意すると約束するボーザー。料理に取り掛かろうと外へ出ると、突然煙探知器が鳴り響きます。

慌てて中に戻ると、先ほどまで部屋にいたはずのライリーの姿はなく、こげた鍋だけが残されていました。

最近、ライリーが塞ぎがちだったこともあり、ボーザーは不安を覚えマクガイバーたちに捜査を頼みます。

ジャックとマクガイバーの前に思わぬ来客が現れます。それはジャックがCIA時代に公私ともに組んでいた大切な女性、サラでした。

CIAの諜報員として活躍するサラは、ある情報受け渡しに関する通信を傍受したというのですが、その偽名から浮上した人物は何とニッキでした。

今日も世界を救うため任務に励んでいるマクガイバー達。カザフスタンでヴィクターという凶悪犯を捕まえたジャックとマクガイバーは、シンシアが操縦する脱出用ヘリに乗り込み無事に脱出します。

ジャックは上機嫌でライリーとボーザーに証拠写真を送り、無線で楽しく会話していましたが、ボーザーのある一言で凍りつくのでした。

ライリーが個人的に開発していた顔認識プログラムが、テスト段階で本物の犯罪者を見つけ出しました。その人物とはFBIの10大最重要指名手配犯の1人、ダグラス・ビショップです。

元マフィアの幹部だった彼は、8年前にFBI特別捜査官の女性を射殺し逃亡した疑いがもたれています。ジャックはFBIに情報を共有すべきだと指摘するのですが...。

マティはある殺人事件の犯人を追うようマクガイバー達に指示を出します。

任務内容に疑問を抱くジャックでしたが、マティから悲しい理由を聞かされ一同はすぐに納得します。殺人事件の被害者は若い男女のカップルで、女性はマティの名付け子ヴァネッサだったのです。

3人からどんな協力も惜しまないと力強い言葉をもらったマティは、事件の詳細を話し始めるのでした。

フィクサーとして殺人の証拠を消していた男、デッカード。
ボスであるモーソフィアンの命令で遺体を隠すべく動いていたデッカードは、一度は警察に捕まったものの保釈され、現在は逃亡中です。

モーソフィアンには世界各地で法執行官を殺害している疑いがありました。

デッカードを捕まえその証拠を入手すべく、マクガイバーとジャックはルイジアナ州へと向かいます。

アムステルダムで監視の任務に就くことになったボーザー。彼が任された監視対象はオランダで議員を務めるオリヴィア・プライアーで、反逆罪の疑いがありました。

同盟国へのスパイ活動は認められておらずCIAは動けないため、フェニックス財団に話が回ってきたのです。

ボーザーが心配なマクガイバーは、現場へ着くと早速細かく指導し始めます。

楽園と呼ばれるハワイ島ヒロ。だがそこにいつもの静かな時は流れていません。

慌ただしく現場に到着したマクガイバーとジャックは、特別捜査班ファイブ・オー所属のチンとコノとともに中国の特殊部隊隊員からなる傭兵集団を追います。

海岸で銃撃戦となり、傭兵は特殊な弾薬を発射。それは空中で軌道を変え、マクガイバーのもとへ迫るのでした。

マクガイバーとの任務中、ジャックが大怪我を負ってしまいました。
マティから、ジャックでは考え方のレベルが合わないため、相棒を変えるべきではないかと言われてショックを受けるマクガイバー。

そこへ１本の電話が追い打ちをかける。ＭＩＴ時代の友人フランキーが事故死してしまったのです。マクガイバーは思い出の地、ボストンへと向かいました。

フェニックス財団で傍受されたある通信により、新手のテロ集団が大規模な攻撃に出ようとしており、殺し屋を雇って、"アーキテクト"と呼ばれる人物を狙っていることが判明します。その殺し屋とはマードックでした。

マードックの特徴や彼が逮捕されたことを知る者はフェニックス財団のメンバーだけであり、マクガイバーはこれを好機ととらえるのでした。

数年前、マクガイバーとジャックはカイロである任務に就いていました。そして現在、あのカイロでの地獄をどうにか切り抜けた2人だったが、当時の話を語ろうとしません。

ジャックにいたっては"カイロの日"には任務を受けないことに決めていました。

ところがその"カイロの日"にマティから呼び出しがかかってしまうのです。