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レナードとペニーは初デートを終えたものの、2人の仲はすんなりとうまくいきそうにありません。

ペニーは頭脳明晰なレナードへの引け目からあるウソをついてしまい、ペニーはそのことをシェルドンに相談しますが、ペニーから秘密を打ち明けられたシェルドンは、レナードに黙っていることに耐え切れず、ある行動を起こします。

ペニーとレナードは恋人として付き合うことをやめ、ペニーにはさっそく、ハンサムな別の相手が現れます。

そんな中、レナードとペニーが別れたことを知ったレズリーは、レナードにモーションをかけ、2人はデートをすることになりましたが、シェルドンは、レナードが自分の宿敵レズリーと付き合いだしたことが気に入りません。

シェルドンは、ひょんなことからペニーにオンラインゲームの指南をすることになりました。

興味を持ったペニーはゲームソフトを購入し、夜中にシェルドンを起こして質問したり、勤務先の大学にまで電話をかけてくるほど、はまってしまいます。

レナードは、生活のペースを乱されたシェルドンを見かねてペニーを諭しますが、ペニーは聞く耳を持ちません。

ラージが、ある功績から『ピープル・マガジン』に掲載されることになりました。

ラージは得意げですが、シェルドンは評価せず、レナードとハワードもラージがあまりに鼻もちならないので気分よく思いません。

ペニーはそんな3人の態度を非難し、ラージと『ピープル・マガジン』のパーティーに出席することになったことから、ある騒動が起こります。

他力本願で職場への通勤手段に他人の車をあてにしているシェルドン。レナードが徹夜で実験を始めたため、職場へ送ってもらえなくなってしまいました。

そこで、ペニーやハワード、ラージをあてにしますが、あれこれと迷惑をかけてしまいます。

レナードたちはシェルドンに運転免許証を取らせようと考えますが、そのことで大騒動が巻き起こります。

大学で新入院生を迎える季節になりました。レナードとシェルドンは各自の専門を学生たちに紹介したところ、シェルドンに感銘を受けた可愛らしい女子院生が現れ、周りのみんなを驚かせます。

しかし、最初は気をよくしていたシェルドンでしたが、女子院生の付きまといがエスカレートし始め、常に見張られているようで自由を奪われてしまいます。

リビングで食事をしようとしたところ、ペニーがシェルドンの食事に手を触れ、部屋から追い出されてしまいます。

レナードがペニーをなだめますが、逆にペニーはシェルドンに宣戦布告し、徹底抗戦の構えを見せます。

そして、2人のケンカは日増しにエスカレートしていき、見かねたレナードは、ある手を使って事態を収拾しようとします。

ある日、ナンパに繰り出したハワードは「火星の探査機を運転させてあげる」という甘い言葉でステファニーを誘い出しますが、肝心な探査機に問題が起き、レナードたちに助けを求めるました。

そして、ハワードはレナードにステファニーを送らせますが、車中で２人はいい仲になってしまい、レナードとハワードの仲に亀裂が入ってしまいました。

レナードの交際相手ステファニーのことを気に入ったシェルドンは、うれしさを隠しきれず、なんとか二人の交際を持続させようと、デートに付き添ったり、あれこれと世話を焼きます。

そんななか、シェルドンが、レナードの男らしさをステファニーに見せつけようとした計画が大失敗し、レナードはステファニーに醜態をさらしてしまいました。

レナードとステファニーの仲は急速に深まり半同棲状態になっていました。

レナードの部屋もしだいにステファニー好みに染まり、レナードは息苦しさを隠せません。

困ったレナードはペニーに相談してアドバイスをもらい、ステファニーと距離を置こうとしますが、優柔不断ゆえに断固とした態度が取れず、結局うやむやになってしまいます。

クリスマスを迎え、ペニーはシェルドンにとびっきりステキな贈り物をしますが、シェルドンにとっては、お返しを考えるのが苦痛でたまりません。

一方、レナードはイケメンで優秀な物理学者デビッドと組んで実験を進めることになりますが、ひょんなきっかけからデビッドとペニーが意気投合しデートをするようになり、ショックを受けます。

シェルドンたちが出場するロボット・ファイティング・リーグを間近にひかえたある日、ハワードの言動に堪忍袋の緒が切れたペニーがガツンときつい言葉をぶつけ、傷ついたハワードは部屋にこもって出てこなくなりました。

ロボット対決にはハワードの助けが必要なため、レナードはペニーへハワードに謝るように言いますが、事態はさらにこじれてしまいます。

シェルドンは、ある目的を達成するために同僚のクリプキと友達になろうとしますが、うまくいきません。

そこで、友達の作り方を知ろうとレナードたちにアンケートをしてみたり、友達を作る方法が書かれた本を買いに行ったりして、あれこれと努力します。

そして、妥協して共通の趣味を見つけたものの、情けない結果を迎えてしまいます。

家賃を滞納しているペニーに、シェルドンはへそくりからお金を貸します。

だが、レナードは、ペニーの金欠の原因が、マッチョな元カレのために、ある支払いを肩代わりしているせいだと知り、みんなを誘って元カレのところへお金を取り戻しに押しかけます。

しかし、現金を取り戻すことはできず、またもやひどい目に遭って帰ってくるのでした。

レナードの母親ビバリーがやってくる。神経科学が専門で精神科医のビバリーは、我が強く、ストレートに思ったことを言うため、さっそくペニーを泣かせてしまいます。

レナードとハワード、ラージもまたビバリーの発言に傷つくが、なぜかシェルドンとは意気投合する。そんな中、傷ついたペニーとレナードはヤケ酒を飲み、２人の仲は急接近します。

レナードたちがペイントゲームを楽しんでいたところ、ハワードはレズリーに誘惑され関係を持ってしまいます。

一方、ペニーはリビングでペイント銃を見つけ、誤ってシェルドンの定位置であるソファーのクッションに弾を撃ってしまいました。

その後も、レズリーと関係を続けていたハワードは、自分がセックスのおもちゃにされていることに気づくのでした。

レナードたちはシンポジウムに出席するため、サンフランシスコへ行くことになりました。

だが、シェルドンが勝手に交通手段を飛行機ではなく列車に変更したせいで、レナードたちから大ブーイングを受けます。

そんな中、『ターミネーター』のキャメロン役サマー・グローが列車に乗車してきて乗り合わせます。

一方、シェルドンは大事な忘れ物を思い出しました。

ペニーがヘアクリップを売る新ビジネスを始めます。ペニーはレナードたちをも巻き込み、ビジネスを展開しますが、ある時、千個の注文が入り、翌日発送とサイトに載せていたため、徹夜覚悟でヘアクリップを作ります。

途中、シェルドンがコーヒーを飲み、ハイになるというアクシデントもありつつ何とか仕上げたものの、さらなる試練が待っていました。

ペニーに加え、レナードたちの部屋の上にまた新たなセクシー美女アリシアが越してきました。

シェルドンは騒音などで迷惑をこうむらないかと身構えますが、レナードたちは美女を前にデレデレと、かいがいしく引越しの荷物整理まで手伝う始末でした。

そんな単純な男たちの姿を見て、内心面白くないペニーは、アリシアにライバル心を燃やします。

ペニーはコミックストアへ行くというレナードたちについて行きます。

すると、そこで出会ったコミックストアの店長スチュアートと意気投合し、2人はアーティストでもある彼の展示会へと出かけてしまいます。

一方、そんなペニーを見て面白くないレナードは、憂さ晴らしにハワードやラージとバーへ繰り出し、女の子をナンパしようと息巻くのでした。

レナードたちは、レズリーに捨てられ傷心のハワードをなぐさめようとラスベガスへ行くことにしました。

シェルドンはアパートに一人居残ることにしますが、外へ出かけたところ、鍵を部屋に置いたまま閉め出されたことに気づき、ペニーの部屋に転がり込みます。

一方、ラスベガスではハワードを元気づけるため、レナードがある美女を雇います。

ハワードの開発した無重力トイレが国際宇宙ステーションに設置されるのですが、重大な欠陥が見つかったため、レナードたちの協力を得て修理しようとします。

一方、ペニーはコミックストアの店長スチュアートと2回目のデートをしますが、それを知ったレナードは心穏やかではいられません。

だが、2人のデート中に起きたあるハプニングを耳にして、喜ぶのでした。

シェルドンが夏の間、研究のため北極へ行くことになり、同行を求められたレナードたちも一緒に行くことになりました。

一方、北極行きの話をシェルドンから聞いたペニーは、レナードから直接、報告がなかったことが気に入りません。

そんな中、出発前にペニーから、ある贈り物を渡され長いハグを受けたレナードは、ペニーの気持ちを確かめようとします。